紧密连接蛋白(Claudins)在紧密连接中起着重要的作用，对于调节细胞旁通透性和维持细胞极性至关重要，几乎涉及所有重要的生理和病理过程。近年来，Claudins已被公认为是癌症发生、发展和转移的关键调节因子，根据其组织依赖性表达模式不同，在多种癌症中发挥不同的作用。
Claudins在癌症中的表达
Claudin 6是Claudins家族的一员，研究发现，Claudin 6在包括卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌在内的多种实体肿瘤组织中高特异性表达，且与预后负相关，而在正常成人组织中几乎不表达，基于其在健康成人组织中保持严格沉默，但在各种高医疗需求的实体肿瘤中被异常激活，呈现高水平表达的特点，Claudin 6在多种药研领域蓬勃发展，且已被业内视为是继Claudin 18.2之后，Claudin家族中另一个抗癌治疗的理想靶点之一。
Claudin 6的结构示意图
Claudin 6在肿瘤中的功能研究
“多才多艺”的Claudin 6不仅在维持组织完整性领域具有重要作用，还具有信号传导特性，有助于细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等多种细胞事件。
Claudin 6在促进耐药方面也发挥重要作用，Claudin 6在乳腺癌MCF-7耐药细胞中高表达，可上调谷胱甘肽转移酶GSTP1的表达从而促进MCF-7细胞的化疗耐药等。
此外，Claudin 6在肿瘤中的功能复杂，可通过介导乳腺癌细胞中的凋亡信号诱导肿瘤凋亡，还有研究表明Claudin 6可通过自噬影响乳腺癌的发生等。
乳腺癌中Claudin 6的表达调控机制
靶向Claudin 6的药物研发现状
IMAB027 (ASP1650) 是Astellas制药集团通过杂交瘤技术发现的能够与Claudin 6特异性结合而不与家族其他成员交叉反应的一种特异性抗Claudin 6的单克隆抗体，具有抗肿瘤活性，可诱导Claudin 6与卵巢癌和睾丸癌细胞凋亡。IMAB027也是目前进展最快的Claudin 6靶向药物。
临床前研究数据显示，DS-9606a作为一种新型ADC药物的抗肿瘤活性显著强于“明星”ADC药物T-DM1，此外，在此技术平台构建的、靶向Claudin 6的ADC也表现出显著的抗肿瘤活性。
BNT211是BioNTech 公司开发的一种靶向Claudin 6的CAR-T，是由靶向Claudin 6的CAR-T细胞疗法和编码Claudin 6的mRNA疫苗CARVac组成，疫苗会在抗原呈递细胞表面表达Claudin 6，刺激体内 CAR-T细胞的扩增。早期临床开发中用于治疗实体肿瘤，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期。
AMG-794是Amgen公司开发的一款靶向CD3×Claudin 6的双特异性抗体，目前刚刚进入一期临床试验阶段，它包含2个可变片段结构域单链，一个与靶细胞上Claudin 6结合，另一个与T细胞上的CD3结合，能够重定向T细胞以杀死表达Claudin 6的肿瘤细胞。
BNT-142是BioNTech公司开发的另一款靶向CD3×Claudin 6的双特异性抗体，其作用机制与 AMG-794类似，也是通过激活T细胞，诱导T细胞对Claudin 6阳性肿瘤细胞进行杀伤。
TORL将在2023 ASCO展示其Claudin 6 ADC药物TORL-1-23的首项临床数据。这些数据将表明这种ADC可否产生与BNT211相同的应答，尤其是在睾丸癌和卵巢癌方面。2023 ASCO展示的临床数据有希望为免疫细胞募集和旁观者细胞杀伤提供更深入的见解。
靶向Claudin 6的抗肿瘤药物研发思路
目前针对Claudin 6开发的药物均为生物药物，包括 ADC、单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T，由于单克隆抗体临床有效性受限，未来靶向Claudin 6的ADC、双特异性抗体甚至双特异性抗体ADC、CAR-T、双靶点的CAR-T 将会是研究热点。相信在未来随着ADC、双特异性抗体、CAR-T 等生物技术的不断发展，更多靶向Claudin 6的新药将会进一步涌现，并会在癌症临床治疗方面发挥巨大的作用，同时也应该关注Claudin 6在不同肿瘤中的差异化功能，在未来临床应用中做到差异化精准治疗。
为鼎力协助各药企针对Claudin 6靶点在卵巢癌等肿瘤药物的研发工作，ACROBiosystems百普赛斯凭借"膜杰作"——多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，攻克全长多次跨膜靶点抗原制备难点，实现Claudin 6 “膜杰作”三大技术平台产品全覆盖，具有天然构象的Claudin 6蛋白，经ELISA/SPR验证显示高生物活性，满足药物研发应用场景，全面助力创新药物研发。
| 技术平台 | 货号 | 产品描述 |
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CL6-H52P7 |
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| CL6-HF2G8 |
Fluorescent Human Claudin-6 / CLDN6 Full Length Protein (VLP) |
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膜蛋白-去垢剂技术平台 |
CL6-H5289 |
Human Claudin-6 / CLDN6 Protein, His,Twin-Strep Tag (Detergent) |
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Nanodisc技术平台 |
CL6-H5286 |
Human Claudin-6 / CLDN6 Protein, His,Twin-Strep Tag (Nanodisc)New |
| CL6-HF2M9 |
Fluorescent Human Claudin-6 / CLDN6 Protein, Flag,His,GFP Tag (Nanodisc)New |
✍ 高生物活性经ELISA验证
Immobilized Human Claudin-6 Protein, His,Twin-Strep Tag (Cat. No. CL6-H5286) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human Claudin-6 antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
Immobilized Fluorescent Human Claudin-6 Protein, Flag,His,GFP Tag (Cat. No. CL6-HF2M9) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human Claudin 6 antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-3 ng/mL (QC tested).
✍ 亲和力经SPR验证
Anti-Claudin-6 Antibody, Human IgG1 captured on Protein A Chip can bind Human Claudin-6 Protein, His,Twin-Strep Tag (Cat. No. CL6-H5286) with an affinity constant of 1.08 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
Anti-Claudin-6 Antibody, Human IgG1 captured on Protein A Chip can bind Fluorescent Human Claudin-6 Protein, Flag,His,GFP Tag (Cat. No. CL6-HF2M9) with an affinity constant of 34.1 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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15117918562
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参考文献
1. Li J. Dysregulated expression of claudins in cancer[J]. Oncology Letters, 2021, 22(3): 1-11.DOI: 10.3892/ol.2021.12902.
2. Du H, Yang X, Fan J, et al. Claudin 6: Therapeutic prospects for tumours, and mechanisms of expression and regulation[J]. Molecular Medicine Reports, 2021, 24(3): 1-9.DOI: 10.3892/mmr.2021.12316.
3. DOI: 10.4267/2042/50188.
4. 李桂霞,毕宇鑫,郝瑞家等.靶向紧密连接蛋白6的药物在癌症治疗中的研究进展[J].生物工程学报,2023,39(04):1304-1313.DOI:10.13345/j.cjb.220595.
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