糖尿病是全球发病率增长最快的一种疾病，预计到2045年约6.93亿成年人会罹患该病。2型糖尿病（T2DM）是最常见的一种糖尿病，近几十年来该病的发病率迅速攀升，占所有糖尿病患者的90%～95%，且已成为21世纪全球公共卫生重点关注的问题。现有研究指出，GCGR是治疗T2DM的重要药物靶点，阻断GCGR激活从而抑制胰高血糖素诱导的肝糖输出，是控制T2DM患者肝糖生成异常的有效途径。因此，靶向GCGR是治疗T2DM的前途疗法。
高分辨率成像显示了高血糖诱导的胰高血糖素抵抗和GCGR的膜上分布
胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）是一种七次跨膜G蛋白偶联受体（GPCRs），在维持人体血糖稳态中发挥关键作用。GCGR主要在肝脏和肾脏中表达，在心脏、脂肪组织、脾脏、胸腺、肾上腺、胰腺、大脑皮层和胃肠道中有少量发现。有研究指出：GCGR通过连接胞外（ECD）和跨膜结构域（TMD）的肽段结合配体引起构象变化，触发信号传递，调节下游效应物的活性。
GCGR全长蛋白的二级结构示意图
GCGR可偶联三聚体G蛋白，促进PKA依赖性信号传导，引发影响肝脏葡萄糖代谢和胰岛素分泌的下级级联反应。研究表明，当配体与GCGR结合时，其C端与ECD形成初始复合物，可稳定TMD结构域的活性构象以改变ECD与TMD之间的相对方向，促使受体激活。不同于其他G蛋白偶联受体，GCGR表达在质膜上的GCGR是构成性泛素化的，当激动剂激活时，内化的GCGR在早期末端被去泛素化。因此，GCGR中的泛素化/去泛素化定义了不同转导因子的激活，有可能影响胰高血糖素信号的疾病进展。
GCGR激活及其信号转导示意图
肥胖、糖尿病及其共性代谢性疾病已汇聚成为全球范围内最严重的健康问题之一。选择性胰高血糖素样肽受体（GLP-1R）激动剂也是治疗2型糖尿病和肥胖的主要药物之一，能够在单一药物中调节多个代谢靶点的多药理学方法已成为改善肥胖及糖尿病治疗结果的潜在途径。在众多正在开发的药物肽中，许多靶向GLP-1R、GCGR和葡萄糖依赖的促胰岛素受体（GIPR）的双肽或三肽激动剂都已进入了临床试验阶段，但其目前的开发局限于对这些配体潜在药理特性的有限理解。
GLP-1R/GCGR双激动剂和GLP-1R/GCGR/GcgR三激动剂的最新临床试验进展
ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，现推出由膜蛋白-VLP平台开发、HEK293系统表达、表达区间为Ala 26-Asn 432的全长GCGR蛋白（Cat. No. GCR-H52P5），高生物活性经ELISA验证，可满足药物研发应用场景，助力靶向GCGR的的药物及疗法研发。
Immobilized Human GCGR Full Length Protein (VLP) (Cat. No. GCR-H52P5) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human GCGR antibody, Human IgG4 (Crotedumab) with a linear range of 0.1-20 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human GCGR Full Length Protein (VLP) (Cat. No. GCR-H52P5) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human GCGR antibody, Human IgG2 (Volagidemab) with a linear range of 0.1-20 ng/mL (Routinely tested).
同时，为满足肥胖、糖尿病等多靶点药物研发需求，除GCGR之外，ACROBiosystems百普赛斯也布局了系列高质量的GLP-1R 重组蛋白产品及功能细胞株，适用于药物表征、筛选、质控等应用，以加速新药研发进度。
✍ BLI验证亲和力
Loaded Biotinylated Human GLP1R, His,Avitag (Cat. No. GLR-H82E3) on NTA Biosensor, can bind GLP-1 (7-37) with an affinity constant of 1.40 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
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参考文献
1. Novikoff A, Müller T D. The Molecular Pharmacology of Glucagon Agonists in Diabetes and Obesity[J]. Peptides, 2023: 171003.
2. Gao J, Li H, Xu H, et al. High glucose-induced glucagon resistance and membrane distribution of GCGR revealed by super-resolution imaging[J]. iScience, 2023: 105967.
3. Kaur S, Sokrat B, Capozzi M E, et al. The ubiquitination status of the glucagon receptor determines signal bias[J]. Journal of Biological Chemistry, 2023: 104690.
4. Zhu S, Bai Q, Li L, et al. Drug repositioning in drug discovery of T2DM and repositioning potential of antidiabetic agents[J]. Computational and Structural Biotechnology Journal, 2022.