如传统小分子一样,蛋白降解剂PROTAC类分子的代谢也是需要优先关注的问题之一,体内-体外相关性(In vitro-in vivo correlation,IVIVC)和代谢/稳定性更是要在药物研发的早期关注。调研统计了18位专家,大家一致认为CYP450是PROTAC分子代谢的主要途径,占比94.4%。UGT也是主要的分子代谢途径之一,这与传统小分子有一定的相似性。此外酰胺酶(Amidase)和脂酶(Esterase)也是导致稳定性差的主要因素,主要是因为PROTAC分子有linker相连,其中有一些酰胺和脂键。在排泄方面,主要是通过胆汁清除(Biliaryelimination)方式,需要重点关注。
Major mechanisms of elimination observed by respondents.
CYP450:Cytochrome P450 enzyme, UGT: UDP-glucuronosyltransferase, GST: glutathione-Stransferase,P-gp: P-glycoprotein, OATP: organic anion transporting polypeptide. More than one response was allowed per responden
爱思益普目前可以提供全套PROTAC体外筛选平台,从蛋白的制备、酶学方法开发、三元复合物的形成,蛋白降解的评价,体外ADME,体内PK及体内药理的评价,具有丰富的经验。自身也搭建了众多靶点的高通量筛选平台,为快速支持蛋白降解剂的药物研发提供研发服务,欢迎垂询和线上沟通。