病毒概况

1955年，首次证实禽流感为甲型流感病毒，属正粘病毒科，病毒颗粒呈多形性，球形为直径80~120 nm，有囊膜。根据血凝素和神经氨酸酶的基因特性和结构不同，甲甲型流感病毒可以分为许多亚型，共发现16个HA亚型（H1~H16）和9个NA 亚型（N1~N9），而且任何一对HA与NA均可组成一个新的亚型，如H1N1、H7N9等。能直接感染人的禽流感病毒亚型有 H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H7N9、H10N8 和 H5N6 亚型等。

理化特性

（1）较强的抵御外界环境的抵抗力，0 ℃能够存活30 d以上，22 ℃的水中能存活4d，在56 ℃时，3h才能够灭活

（2）PH 值达到4.0时，仍然有一定的抵抗能力

（3）暴露在阳光下，40~48 h 就可以灭活；如果紫外线直接照射，病毒传染性迅速被破坏，裹在粪便中的病毒则具有一定的抵抗力

流行概况

传染源为携带或患禽流感的禽类。研究发现，携带大量流感病毒的野鸭在传播中起重要作用，鸭群从野鸟传播到家禽起到至关重要的中间宿主作用。

传播途径为经呼吸道传播和接触感染的禽或受病毒污染的水、粪便和分泌物等。我国城市和农村两种暴露发病模式明显不同，城市病例感染方式主要是暴露活禽市场，农村病例是间接或直接接触病死禽。最常见的危险因素是直接接触病死禽，其次的潜在危险是禽类制品未经深加工即食用。

我国禽流感主要发生在每年的冬春季节（11月~次年3月），病毒的循环规律与人禽流感病例的发病时间相匹配。国家流感中心统计显示，凡是较大规模的流感流行，南方主要发生在5-8月，北方则主要集中在11月~次年2月。其次，可能与季节性的候鸟迁徙密切相关。

H7N9

2013年3月，新型 H7N9禽流感病毒首次在中国沿海出现并造成流行。该病毒是由 H9N2、H11N9及H7亚型重组后形成的一种全新的流感亚型，对人具有高致病性和致死性。迄今H7N9已发生五波流行，并不断变异，以至于出现禽高致病性的新基因型，对人类健康安全及家禽养殖业造成严重威胁。新型禽流感病毒的产生来自点突变、部分基因的重组，或整个基因的遗传重排。点突变引起抗原漂移和遗传物质重组导致抗原转变是造成大多数禽流感病毒进化的原因。

截止到 2018 年 9 月 WHO 报道 H7N9 确诊病例为 1567 余例，死亡率约 40%长江三角洲地区病例最多，珠江三角洲地区次之。该病毒仅存在有限的人传人，但如果它们能够有效地完成人与人之间传播，它们将通过空气传播途径引发新的致命性大流行。

药物研究

根据禽流感病毒的致病机制，寻找合适的靶点，切断病毒在宿主中的生存和代谢途径，是防治禽流感病毒的有效措施。目前广泛使用的抗禽流感病毒药物主要有 M2 离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂。

A、M2离子通道阻滞剂

目前临床上广泛使用的M2蛋白通道阻滞剂有两种，即金刚烷胺和金刚乙胺。金刚烷胺是美国批准的第一个抗病毒化学药物，金刚乙胺是其乙基类似物。二者主要对甲型流感病毒有较好的抑制剂作用。实验表明，金刚烷胺及其衍生物能有效抑制禽流 感病毒H7N7的复制。但2004年WHO研究发现，在亚洲流行的禽流感病毒株H5N1 对金刚烷胺和金刚乙胺都不敏感。另外，口服金刚烷胺或金刚乙胺治疗禽流感可以在1～2日内减轻症状，缓解全身性或呼吸道症状，但2～3日后出现耐药，5～7日后出现耐药株，并且可能出现交叉耐药现象。国外报道金刚烷胺的耐药性可达33% 以上。另外，离子通道阻滞剂治疗流感能够产生许多副反应，如肌痛、头晕、呕吐等，主要表现为肝损伤。由于不良反应和出现了耐药毒株的传播，限制了此该类药物在临床上的应用。

B、神经氨酸酶抑制剂

目前临床上广泛使用的有三种，扎那米韦、磷酸奥司他韦和帕拉米韦。帕拉米韦是一种新颖的环戊烷类抗流感病毒药物NA抑制剂，该药物可以抑制所有已知的N 病毒亚型，对H5N1的体外活性实验表明，帕拉米韦的药物活性不低于扎那米韦。由于帕拉米韦与神经氨酸酶活性位点的结合半衰期长，可以减少给药次数。但是口服帕拉米韦的生物利用率低，目前对该药的研究主要集中在肠胃外给药方面。

2013年4月5日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液，现有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效，H7N9 禽流感病毒属于甲型流感病毒。神经氨酸酶抑制剂在禽流感的预防和治疗过程中发挥了重要的作用。由于扎那米韦的口服利用率低，目前，奥司他韦被许多国家列为预防禽流感大规模流行的储备用药。近年来，研究人员陆续发现了对奥司他韦产生抗性的 H1N1、H5N1、H3N2和B型耐药株，将抗禽流感病毒药物的研发提上了新的日程，开发新的抗病毒靶标迫在眉睫。

C、新型抗禽流感病毒药物的研究方向

NS1 蛋白抑制剂、RNA 聚合酶抑制剂

疫苗研制

人用 H7N9 禽流感疫苗研发已成为目前研究的热点。葛兰素史克、诺华等疫苗公司以及美国过敏症和传染病研究所（NIAID）等机构已申请了人用H7N9禽流感疫苗的临床试验。诺华公司率先完成了 H7N9 VLPs 疫苗一期临床剂量研究，同时也完成了 H7N9 VLPs 疫苗佐剂 Matrix-M1TM 的临床一期、二期研究。葛兰素史克公司则完成了其疫苗在18～64 岁人群中免疫原性及安全性临床一期试验。

目前已有 H7N9全病毒灭活苗、H7N9裂解疫苗、H7N9减毒活疫苗以及H7N9 重组疫苗进行了动物实验。

A、H7N9 灭活疫苗动物实验

H7N9 禽流感灭活苗（全病毒灭活苗和裂解疫苗）中加入佐剂是提高其免疫效果的有效手段，开发能够满足H7N9疫苗使用的佐剂对于疫苗研发具有重要意义，目前对佐剂 MF59、AS03的研究较多，且已进入临床阶段。

B、H7N9 减毒活疫苗动物实验

人用 H7N9 禽流感减毒活疫苗在动物模型上较灭活疫苗有效，不需佐剂即能有效激起体液免疫、细胞免疫及黏膜免疫，保护免疫动物不受感染，具有进一步进行临床研究的价值。

由于禽流感病毒变异频繁，血清型多，各血清型之间无交叉免疫保护，给药物和疫苗的研制带来了极大困难。现阶段合理的预防措施是保护自身最好的选择。