安全药理学,旨在治疗范围及以上暴露时物质对生理功能的潜在不良药效学的研究。主要涉及体内安全药理学,同时也包括对受体、酶、转运体和离子通道的体外研究。在设计安全药理学研究时应考虑潜在的不良反应,我们将这些“体外安全药理学”和早期药物发现过程中化合物的常规测试,称之为“体外安全药理学分析”。
体外安全药理学分析已经存在了35年,最初是用来发现作用于这些靶点的新药。但对于那些在心血管和神经科学领域工作的人来说,这些靶标也会导致在动物实验和人类实验中出现脱靶效应,所以针对这些安全性相关的靶标进行了新候选药物的测试与分析。
安全相关靶点的最佳例子可能是hERG钾通道。该靶点与QT间期延长密切相关,并可导致潜在致命类型的心律失常,即点扭转,这是近年来停药的主要原因之一。PDE4抑制与严重的不良反应有关,导致某些化合物无法进入市场。尽管许多大型制药公司都在努力开发用于治疗哮喘或COPD的安全PDE4抑制剂,但迄今为止还没有上市,就是由于其呕吐副作用,这很可能与PDE4抑制的作用机制有关。
体外安全性药理学分析的主要目的是表征新发现化合物的二级药理学特征,使用一系列旨在预测潜在药物不良反应的体外试验,最终目标是减少后期损耗。体外安全药理学分析,通过更快的高通量分析技术,在药物发现过程的早期更有效地使用,以指导药物化学家先导化合物的选择和优化。
爱思益普根据AstraZeneca,GlaxoSmithKline,Novartis和Pfizer共同建议的检测脱靶效应的44个早期药物安全性靶点,另外增加了46个与中枢神经系统、心血管系统、代谢、免疫等与不良反应相关的重要靶点,建立了包括GPCR、离子通道、酶、单胺转运体与核受体在内的44与90个靶点的安全性评价筛选模型。SafetyOne44选择了被确定为临床ADRs的靶点和途径,符合早期危害识别、脱靶相关风险的评估和缓解,从而确保安全。SafetyMax90为临床前候选化合物(PCC)优化提供数据,识别脱靶效应,有利于筛选药物,对候选药物ADRs进行评估与改进,以最少或没有脱靶活性的化合物进入研发阶段,减少研发延误,减少使用的动物模型,降低成本。
爱思益普脱靶效应筛选Panel优势:
·是基于功能的筛选,关注最终功能,假阴性和假阳性远远优于binding assay。
·能够同时进行激动效应和抑制效应的测试,提供更加全面的药物脱靶效应信息。
·提供中英文报告,全面支持中美IND申报。
·周期短,周周安排,即到即检。
·验证数据展示:
Fig.1 SafetyOne44雷达图