α1-抗胰蛋白酶缺乏症及其临床表现和诊断

α1抗胰蛋白酶(α1－AT)是由肝脏合成的一种低分子糖蛋白，是血清α球蛋白的主要组成部，具有抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶的作用，故称胰蛋白酶。α1－AT的合成基因系统Pi位于14号染色体长臂。α1抗胰蛋白酶缺乏症是一种常染色体显性遗传性疾病。临床特点为新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和肺气肿等

【治疗措施】　　目前尚无特效疗法，因而最好的办法是避免α1-AT缺乏症的发生。父母为Pizz杂合子，其子女有225%的可能出现Pizz表型，在15～17周胎龄时，直接取胎儿脐血作Pizz表型分析，对具有发病危险的胎儿终止妊娠有肯定的价值，对α1-AT缺乏症患者，较有前途的治疗方法是：①肝脏移植；②利用遗传工程的方法对患者植入Z基因，以使其产生α1-AT；③基因重组。

【发病机理】　　蛋白电泳时α1-AT位于α1球蛋白带内，α1-AT为一种肝脏合成的糖蛋白，半衰期约4～5日。血清中有对胰蛋白酶活性起抑制作用的物质，其中α1-AT起90%的作用。除抑制胰蛋白酶活性外，α1-AT还可抑制糜蛋白酶、凝血因子Ⅻ辅助因子及中性粒细胞的中性蛋白水解酶作用。α1-AT存在于泪液、十二指肠液、唾液、鼻腔分泌物、脑脊液、肺分泌物及乳汁中，羊水中α1-AT浓度相当于血清的10%，炎症刺激、肿瘤、妊娠或用雌激素治疗可使血清α1-AT浓度增加2～3倍，但这些刺激对α1-AT缺乏症患者则几乎无效。正常人体内常存在外源性和内源性蛋白酶，如细菌毒素和白细胞崩解出的蛋白酶对肝脏及其他脏器有破坏作用，α1-AT可拮抗这些酶类，以维持组织细胞的完整性，α1-AT缺乏时，这些酶均可侵蚀肝细胞，尤其是新生儿肠腔消化吸收功能不完善，大分子物质进入血液更多，α1-AT缺乏的婴儿肝脏更易受损害。此外，α1-AT还具有调节免疫应答、影响抗原-抗体免疫复合物清除、补体激活以及炎症反应的作用，并可抑制血小板的凝聚和纤溶的发生。α1-AT缺乏时上述机体平衡的机制失调，导致组织损伤。

【病理改变】　　肝脏病理特征是在小叶周围的肝细胞内有圆形或卵圆形的沉积物，该沉积物直径为1～40μm，这些球状物随年龄增长而增大，随婴儿的成熟更易看清，HE染色在肝细胞浆内呈嗜伊红染色，用淀粉酶处理后PAS染色分辨最清楚。免疫荧光法和免疫细胞学示沉积包涵体为α1-AT，此包含物在纯合子也可看到。此类包涵物的密度和范围与有无肝病表现似无确切关系，但无该包涵体沉积则无肝病发生，说明该包涵体在该病发病机制中可能起一定作用。电镜下可见肝细胞内扩张的粗面内质网内含特征的形态不一的沉积物，而高尔基体内则无此沉积物，沉积物的量个体差异很大，胆管细胞内也可见到。另外，肝细胞内还可见糖原、空泡、脂褐素及胆汁淤积。Pizz表型的新生儿，如由于α1-AT缺乏而伴有胆汁郁积性黄疸，肝脏有如下三种病理表现：

一、肝细胞损伤　　特点是肝细胞肿大，相对炎性细胞浸润轻，且多为单核细胞浸润，可伴或不伴有肝纤维化，可有淤胆，但门脉区无胆栓形成。

二、门脉性肝纤维化和胆道增生　　有广泛的门脉区纤维化，甚至类似肝硬化的表现，有明显的胆小管增生，6个月前黄疸消退，但肝、脾进行性肿大、变硬，以后有2例出现了门脉高压，但该类患者肝外胆管无异常。

三、小胆管发育不良　　肝结构正常，有轻微肝细胞损伤，门区仅轻微纤维化，但胆管数明显减少，胆汁淤积散布在肝小叶内，临床经过为进行性黄疸，伴有瘙痒和高胆固醇血症。

病理学检查也有助于诊断。本病多为小结节性肝硬化，偶为大结节性。显微镜下可见肝细胞质内充满大小不等的球形红色小体，对PA5染色呈阳性反应。电镜下可见该小球体位于肝细胞的粗面内质网及光面内质网。此外尚有胆小管增生和结缔组织的增加。近有学者认为，α1-ATD使肝细胞对乙型肝炎病毒和(或)黄曲霉毒素等致癌因子的敏感性增加；α1-AT颗粒在肝内的积聚，可刺激肝细胞发生癌变，因此临床发现α1-ATD者原发性肝癌的发病率显著增商。同时亦发现，原发性肝癌患者血清α1-AT明显增高，且与AFP的水平相平行。

α1抗胰蛋白酶严重缺乏见于Pizz型纯合子，中度缺乏见于Piss型纯合子和PiSZ及PiME杂合子。α-ATD患者血浆。α1-AT含量减少可能与肝细胞合成障碍、从肝脏释放人血浆的量降低，以及合成的α－AT分子结构异常等有关。正常人的α－AT是由纯合子PiMM基因型决定，称为MM型α1－AT。病理性α1－AT与正常α1－AT不同之处在于多肽链的排列异常，分子量小而溶解度低，以致肝脏不能将其排泌至循环血液中，而大量积聚于肝细胞的粗面内质网。由于正常的α1－AT能抑制胰蛋白酶和多种蛋白分解酶，而对组织起保护作用，故血液中正常α1－AT极少时，肝脏和其他器官可能受到损害。异常α1－AT沉积于肝细胞内质网中，可形成PAS阳性颗粒内含物，损害肝细胞而致肝脏病变，最后可致α1抗胰蛋白酶缺乏性肝硬化。

【临床表现】　　在出生后第一周可有胆汁淤积性黄疸、大便不着色、尿色深。体检可发现肝肿大。生化指标有梗阻性黄疸的指征，2～4个月时黄疸往往消失，在2岁以后可现肝硬化。在成年人，大多数α1-AT缺乏症患者以突出的门脉高压症为首发表现，患者常死于上消化道出血和/或肝昏迷，常发生肺气肿。男性肝硬化和肝癌的发病率高于女性。由α1-AT缺乏导致肝硬化患者，肝脏肿瘤发病率很高，以起源于肝细胞者居多，部分起源于胆管。α1－ATD多于出生后表现为肝炎综合征，重型患儿可于出生后早期出现胆汁郁滞的临床表现。少数病例可逐渐好转，肝功能恢复正常，但多数患者对于症状缓解期出现进行性肝肿大和肝功能恶化。也有患儿于1岁后出现腹水、食管静脉曲张等肝硬化门静脉高压征群。也有迟至青春期才出现肝硬化表现者。由PiMS、PiMZ、PiSZ等杂合子基因型决定的病理性α1-AT所致的肝硬化，通常病情较轻，发展较慢。少数病例可出现新生儿败血症、出血倾向、脐疵、股疝、肺气肿和肺部反覆感染等表现。

【实验室检查】 α1－ATD实验室检查方法有：①蛋白电泳、α球蛋内中90％为α1－AT。血清醋酸纤维膜电泳可作为本病的常规筛查方法，如α1球蛋白定量＜2g／L，可作为α-ATD的初步诊断。②胰蛋白酶抑制力测定(trypsininhibitor capacity,TIC)：以测定血清抑制胰蛋白酶的能力来间接定量，每毫升正常人血清能抑制1．1mg的胰蛋白酶，TIC正常值为1—2mg／ml，小于此值即可作出诊断。③用抗胰蛋白酶的抗血清与被测者的血清作免疫扩散法或免疫荧光法测定。此外，本症血清胆红素增加，转氨酶增高，碱性磷酸酶明显增高，血清白蛋白降低。
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